Desde muy temprana edad, mostró un gran interés en la literatura. Como todos sus hermanos, aspiraba a ser poeta. Sin embargo, también deseaba pintar, habiendo mostrado un gran interés en el arte italiano medieval. Estudió con Ford Madox Brown, con quien mantuvo una estrecha relación a lo largo de su vida. Estudió idiomas en el King’s College y posteriormente en la Royal Academy.
Después de la exposición de la obra de Holman Hunt La víspera de Santa Inés, Rossetti buscó la amistad de Hunt. La pintura ilustraba un poema de un autor por entonces poco conocido, John Keats. El primer poema de Rossetti, The Blessed Damozel era una imitación de Keats, así que creyó que Hunt podría compartir sus ideales artísticos y literarios. Juntos desarrollaron la filosofía de la Hermandad de los prerrafaelitas. Rossetti estuvo siempre más interesado en la parte medieval del movimiento que en la moderna. Estaba publicando traducciones de Dante y otros poetas italianos medievales, y su arte también buscaba adoptar el estilo de los primitivos renacentistas italianos.